Ｔ細胞に必要な第二の刺激とアナジー

さて、胸腺がいかにして自分に都合のよいＴ細胞を選別するかをお話ししてきましたが、いくらＡｉｒｅやＦｅｚｆ2によって胸腺の髄質にいる上皮細胞にいろいろなタンパク質をつくらせても、胸腺にはないものもたくさんあると思われます。

いろいろな可能性が考えられますが、自分のタンパク質などをみることができるＴ細胞が、アナジーとよばれる状態に追い込まれるという可能性が示されています。

アナジーとは聞き慣れない言葉かと思いますが、それはＴ細胞が異物によって刺激されるしくみの研究から明らかになってきました。成熟した後ではじめて抗原とＭＨＣの複合体をもった樹状細胞に出会ったＴ細胞が刺激されてはたらく（これを活性化といいます）ためには、Ｔ細胞受容体を介した刺激に加えてＣＤ28から伝えられる第二の刺激が必要です。両方の刺激を受けとると、Ｔ細胞は自分が増えるために必要なインターロイキン（ＩＬ）-2というサイトカインをつくります。ＣＤ28に結合して刺激するタンパク質は複数あり、これらはＢ7ファミリーとよばれ、抗原提示細胞である樹状細胞、マクロファージ、活性化されたＢ細胞の三種類の細胞がもっています。Ｔ細胞がはじめて抗原（とＭＨＣの複合体）に出会ったときに第二の刺激がないと、Ｔ細胞はＩＬ-2をつくれないために増えることができなくなります。のみならず、その後にＢ7ファミリーをもった樹状細胞によって二つの刺激を受けても、もはや反応できなくなるのです。この状態をアナジーとよびます（図5-7）。二つの刺激が必要な理由は、Ｔ細胞がはじめて抗原に出会う際に、樹状細胞などの抗原提示細胞によってのみ活性化されることを保証するためと考えられます。胸腺ではつくられない自分の抗原に反応するＴ細胞が胸腺から出てきたとしても、その抗原が樹状細胞によってＭＨＣと一緒にみせられて、かつＢ7ファミリーがＣＤ28を刺激しない限り活性化しないための安全弁ともいえます。例えば、胸腺にはない自分の抗原が血管でつくられていてＴ細胞が胸腺から出てきてはじめて血管でその抗原（とＭＨＣの複合体）に出会っても、Ｂ7ファミリーがないので活性化されずアナジーに陥ることになります。抗原提示細胞以外の細胞は第二の刺激に必要なＢ7ファミリーをもっていないので、自分に反応する可能性のあるＴ細胞の多くがアナジーに陥ると考えられます。

二つの刺激によって活性化されたＴ細胞は、その後に抗原とＭＨＣの複合体に出会うときには第二の刺激は必要ありません。それゆえに、ウイルス感染に対応できるのです。最初は、ウイルス抗原をもち、かつＢ7ファミリーをもつ抗原提示細胞によって刺激されてキラーＴ細胞となる必要がありますが、その後は、皮膚の細胞であろうが肝臓の細胞であろうが、ウイルスが感染した細胞を殺すことができるのです。

冷静な学級委員長：制御性Ｔ細胞

Ｔ細胞のなかには免疫反応を抑えるはたらきをもつものもいます。ＣＤ4をもつＴ細胞のなかに、ＣＤ25をもつＴ細胞が五％くらい存在します。ＣＤ25はＩＬ-2の受容体を構成する分子であることから、はじめは刺激を受けて活性化されたＴ細胞かと思われましたが、ＣＤ25をもつＴ細胞はＣＤ25をもたない他のＴ細胞の活性化を強力に抑えるはたらきをもつことがわかりました（図5-8）。この細胞は制御性Ｔ細胞とよばれ、その特徴はＦｏｘｐ3というタンパク質をつくることです。Ｆｏｘｐ3は先天性の自己免疫疾患の一つであるＩＰＥＸで変異をもつ遺伝子として見つかりました。ＩＰＥＸでは全身でさまざまな組織が攻撃されます。この病気はいろいろなことを私たちに教えてくれました。Ｆｏｘｐ3に異常があっても胸腺ではＡｉｒｅやＦｅｚｆ2のはたらきで自分の反応するＴ細胞はとり除かれていて、このはたらきは正常です。したがって、胸腺の外に出てくるＴ細胞は、自分のＭＨＣと異物由来のタンパク質が分解されてできたペプチドとの複合体によって活性化されるＴ細胞のはずです。しかし、全身でさまざまな組織が攻撃されるということは、自分のＭＨＣと自分のタンパク質が分解されてできたペプチドとの複合体によって活性化されるＴ細胞がいるということです。制御性Ｔ細胞はこのようなＴ細胞の活性化を抑えていると考えられています。Ｆｏｘｐ3に異常があって制御性Ｔ細胞がつくられないと、少しの刺激でもＴ細胞が活性化され、ブレーキがかからなくなるのです。

胸腺大学での教育に戻って考えてみると、ネガティブセレクションでは自分のＭＨＣと自分のタンパク質が分解されてできたペプチドの複合体に強く結合するＴ細胞受容体をもつＴ細胞が死んでとり除かれました。では、

ポジティブセレクションでも自分のＭＨＣと自分のタンパク質が分解されてできたペプチドの複合体の結合によって生き残る刺激が与えられるわけですから、ネガティブセレクションとポジティブセレクションの境界がどこかにあるはずです。自分のＭＨＣと自分のタンパク質が分解されてできたペプチドの複合体とＴ細胞受容体の結合の強さがある一定以上になるとネガティブセレクションが起こると考えざるをえません。この境界よりも弱い結合でポジティブセレクションを受けて胸腺から出てきたＴ細胞が、同じように弱い結合の強さで弱い刺激が入った場合、通常は制御性Ｔ細胞のはたらきで活性化が抑えられているのに、ＩＰＥＸでは制御性Ｔ細胞がいないことで活性化してしまうと考えられます。制御性Ｔ細胞も他のＴ細胞と同じように胸腺でつくられますが、制御性Ｔ細胞のＴ細胞受容体は自分のＭＨＣと自分のタンパク質が分解されてできたペプチドの複合体に対してネガティブセレクションとポジティブセレクションの境界に近い強さで結合するようです。逆にいえば、境界に近い結合の強さをもつＴ細胞受容体をもつ細胞が制御性Ｔ細胞になると考えられます。

制御性Ｔ細胞が他のＴ細胞の活性化を抑えるしくみに関してはいろいろな実験結果があります。一つは制御性Ｔ細胞が他のＴ細胞よりも樹状細胞に結合しやすく、他のＴ細胞と樹状細胞をとり合うことで弱い結合しかできないＴ細胞を排除しているという実験結果が報告されています。これは制御性Ｔ細胞がもつＴ細胞受容体が自分のＭＨＣと自分のタンパク質が分解されてできたペプチドの複合体に比較的強く結合するということとも矛盾しません。また、制御性Ｔ細胞はＴＧＦβやＩＬ-10というさまざまな細胞のはたらきを抑える抗炎症性サイトカインもつくります。

興味深いことに、制御性Ｔ細胞は胸腺でつくられるだけではなく、胸腺を出てからもつくられます。ＣＤ4をもつがＣＤ25をもたないＴ細胞でもＴＧＦβというサイトカインが作用すると、Ｆｏｘｐ3をもつようになって制御性Ｔ細胞になることがわかっています。このような制御性Ｔ細胞もＴＧＦβやＩＬ-10という炎症を抑える抗炎症性サイトカインをつくることでＴ細胞を含む周りの細胞のはたらきを抑えることができます。このような制御性Ｔ細胞はＴＧＦβがたくさんつくられる腸に多いことがわかっています。考えてみれば、腸には食べ物由来のいろいろな異物が入ってきますから、免疫をある程度抑えることが必要です。そのために腸ではＴＧＦβによって制御性Ｔ細胞がたくさんつくられて、免疫を調節していると考えられます。

ＭＨＣと一緒に抗原をみるというＴ細胞の性質は、胸腺で自分を知るための巧妙な仕掛けを可能にしたといえるでしょう。さらに、自分がもつ膨大な抗原のレパートリーに対して自己寛容を維持するために複数のしくみを生み出しました。考えてみれば、自分がもつ抗原（自己抗原）と異物の間にもはっきりとした線引きがあるわけではありません。そこで二重三重に自分を攻撃する可能性のあるＴ細胞を抑える方法を駆使し、異物に対処しつつ自分を攻撃する可能性を最小に抑えるという、私たちのからだにとって最も都合がよい状態を保つ工夫がなされているといえるのではないでしょうか。