分子標的薬開発への挑戦

第１回　有力な分子標的医薬（１）

・＜序文＞分子標的創薬のコンセプト
　　岡野栄之，岩坪　威

本連載は，すでに存在する分子標的薬のカタログ的な解説記事というよりは，今後分子標的創薬をどのように進めるのかについてヒントになるようなものにしたいと考えている．そこで，すでに成功している分子標的薬の紹介だけではなく，新しいコンセプトにもとづく分子標的創薬のストラテジー，分子標的創薬の精度を高めるために必須な構造生物学的研究とin silico技術による低分子のリード化合物の探索，ゲノム情報にもとづく新しい分子標的の探索，モデル生物系を用いた新展開などを紹介していく予定である．

・アルツハイマー治療薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬）〜塩酸ドネペジル（Aricept）の創製，着想から臨床まで〜
　　小倉博雄

認知症の１つであるアルツハイマー病の患者脳では，コリン作動性神経の障害が認められ，古くから数々のコリン作動性神経を賦活して症状を改善する試みが臨床的に行われてきた．そのなかでも，アセチルコリンを分解する酵素コリンエステラーゼの阻害薬は，ある程度の有効性を示したにもかかわらず，体内動態や副作用に大きな欠点を有していた．塩酸ドネペジルは，このような従来の阻害薬の短所を克服することを目指して，新規骨格から出発し，薬理学的な評価の工夫を通じて最適な化合物へと導き，創製されたものである．その有効性は，軽度および中等度のアルツハイマー病患者を対象とした臨床試験において明確に立証された．

・癌の分子標的治療薬（タンパク質リン酸化酵素阻害薬）
　　サンペトラ オルテア，佐谷秀行

増殖，分化，アポトーシスなど多くの細胞内イベントは，タンパク質のリン酸化／脱リン酸化が連鎖的に生じることによって制御されている．癌細胞ではこれらリン酸化を中心としたシグナル経路の過剰なあるいは異常な活性化が生じていることが多く，したがってリン酸化を行う酵素（チロシンキナーゼ，セリン／スレオニンキナーゼ）を特異的に制御することが治療戦略となりうる．近年，タンパク質リン酸化酵素阻害薬の腫瘍に対する有効性が評価されるとともに，その問題点も抽出されつつある．分子標的薬の先駆的役割を果たすこれらの薬剤について概説する．

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