相対するアプローチで重要な問いに迫る

今回の発見に至る経緯について，当時のご苦労や印象的な出来事を教えてください．

審良静男博士（以下審良）　1996年頃，自然免疫による病原体認識の研究は激しい競争の只中にありました．私は当時，TLR（Toll様受容体）に出会い，すべてのTLRのノックアウトマウスを作成してそれぞれのTLRが何を認識しているか突き止めようとしました．そこでTLRシグナルの下流分子であるMyD88のノックアウトマウスを使い，免疫を活性化するあらゆる物質をスクリーニングにかける戦略をとりました．その過程で「CpG DNAが免疫細胞を活性化し，MyD88欠損細胞だと活性化されない」という論文を見つけ，非常に驚きました．CpGに対する各TLRの反応をみていくと，TLR9欠損マウスでは全く反応がないことを見出しました．その後も，皮膚がん治療に使われていたイミダゾキノリンという小分子がTLR7を活性化することを発見し，最終的にそれが一本鎖RNAであることを突き止めました．TLR9とTLR7が核酸センサーであることを世界で初めて報告できたことは，発見までに多大な時間を要したこともあり，今でも思い入れがあります．

Zhijian "James" Chen博士（以下Chen）　私たちは，2010年頃，細胞質内におけるDNA認識センサーを見つけようとしていました．当時，多くの研究室が論文を発表していましたが，決定的な結果は得られていない状況でした．そこで私たちは生化学的なアプローチで探索をはじめました．非常に重要だったのは，in vitroでDNA認識活性を捉える無細胞系を構築することであり，この構築だけで約2年を費やしました．系が完成した後も，そのタンパク質は細胞内にごくわずかしか存在しないため，精製には長い時間がかかりました．最終的には古典的な精製法と質量分析を組み合わせて，ようやくその正体を特定することができたのです．ポスドクや学生とともに取り組み，多大な努力を要する仕事でしたが，結果は自分たちの予想をはるかに上回る素晴らしいものでした．実際に，DNAセンサーとして機能する酵素と，セカンドメッセンジャーとして機能するジヌクレオチドの両方を特定できたわけです．

新たな研究テーマを開拓するために大切にしていることは何でしょうか？

審良　私は1990年代から一貫して，データを見て考える，「仮説を立てない」主義で研究を進めてきました．まずノックアウトマウスを作ってフェノタイプ（表現型）を観察し，スクリーニングをかけて，面白いフェノタイプがあればそのメカニズムを掘り進めていくという戦略です．結局のところ良いテーマを見つけるためには，何か新しい現象をまず見つけなくてはいけません．

Chen　私のアプローチは審良先生の手法に対して補完的な役割をもつ，生化学的手法です．これまでのキャリアのなかで，このアプローチを何度も中心的に使って，新たな発見をしてきました．キャリア序盤のユビキチン化やNF-κBパスウェイの研究でも，今回のcGASの発見でも，生化学的手法が大きく貢献したのです．

多大な時間と労力を要する実験を推進するモチベーションは何ですか？

審良　もともとは新規分子を精製して機能を調べるというアプローチで研究していましたが，in vitroとin vivoで結果が異なることがあり，これが苦い経験となっていました．独立当時は「新しいテーマをやりたい」という思いからランダムノックアウトを活用することにしましたが，それがTLRの発見などの新しいテーマにつながったわけです．ですから，時間はかかっても，まずノックアウトマウスを活用するアプローチが確実だと思っています．

Chen　私は常に「これは重要な問いか？」と自問し，価値があると確信できればどれほど大変だとしても取り組み続けます．審良先生も仰ったように，in vitroの系はアーティファクトを生むことがあるので，細胞内の現象をそのまま捉えるものを作らなければなりません．だからこそ構築に時間がかかりました．その後の因子の同定自体も大変でしたが，活性を得られたことが非常に重要でした．今日，多くの人が結合タンパク質を探索しますが，結合が活性を意味するとは限りません．「活性があれば必ず実体を同定できる」と信じて，自信を持って研究を追求できました．つまり，「問いが重要であること」と「アッセイで活性がみられること」が重要なのです．

お互いに，科学者としてどのような印象をもっておられますか？

審良　私はNF-κBの研究の頃からJames先生の論文をフォローしています．彼の論文は正確で，なおかつインパクトがあります．研究の方向性がよく，最も重要な点に取り組んでるのが尊敬できるところです．実は私たちもcGASを追いかけていたのですが，Ⅰ型インターフェロンで誘導される遺伝子を片っ端からノックアウトするという我々の戦略では，全く勝負になりませんでした．状況によっては生化学が圧倒的に優れていることを感じましたね．

Chen　審良先生，非常に温かいお言葉をいただいてありがとうございます．私自身，審良先生の大ファンです．先生の研究は研究室を主宰して以来フォローしています．TLRシグナルの研究は教科書に載るような本当に素晴らしいもので，同じ領域で研究する立場として大変強いインスピレーションを受けました．そういった点で，審良先生の研究に大きな敬意を持っています．

偉大なメンターのもとで，研究の方向性の見極め方を養う

良いメンター（指導者）に出会うことは研究者にとって重要だと言われますが，それがご自身の研究にどう生きたか，また後進の指導で何を心がけているかをお教えください．

審良　私にとってのメンターは岸本忠三先生ですが，同時に本庶佑先生にも師事しました．岸本研で免疫学をやろうとしたところ，ラボに入った初日に本庶先生（当時大阪大学）のところへ連れていかれて，そこで2年間分子生物学を学びました．岸本先生は「これからは分子生物学を学ばないと，将来免疫学でトップになれない」という先見の明をお持ちでした．ですから優れたメンターというのは，将来どの方向に研究が進むべきかを知っている人だと思います．そうした研究室にいると，ボスの考え方や戦略，どうすれば良い研究者になれるかということを自然と学ぶことができます．知識ではなく，環境が大事なのです．

　私は独立する際，「新しいことをやる，自分の色を出す」と決めていました．私は絵画が好きなのですが，ピカソにしても最終的にひと目でそれとわかる独自のスタイルに行き着きます．研究者も同じで，「これは誰の仕事だ」とわかるオリジナリティを持つべきだと考えています．そして若い人は，早い時期に成功体験を積むことが大事です．苦労したとしても良い論文が出せれば，人はものすごく成長します．そうした経験をラボで作り上げることが大事だと思っています．

Chen　私も良きメンターを持つことはキャリアにとってとても重要だと思います．学生時代に幸運にも，Cecile M. Pickart先生のもとで学ぶことができました．彼女が研究していたユビキチン経路の反応はとても重要で，かつ美しいと思ったのです．ここで学んだタンパク質の精製やアッセイの仕方などの生化学的スキルは，私のキャリアの土台となりました．その後働いたスタートアップ企業では，分子生物学のパイオニアであるTom Maniatis先生とやりとりする機会に恵まれ，「どのように重要な問いを見出すか」という戦略を学びました．研究プロジェクトに対する彼の姿勢から，「なぜ彼はこちらを選び，あちらを重視しないのか」を学ぼうとしたのです．重要なプロジェクトを選ぶことは，同時に「重要でないプロジェクトを手放す」ことでもあります．さらにラボを立ち上げたUTサウスウェスタンでは，ノーベル生理学・医学賞を受賞されたMichael Stuart Brown先生やJoseph Leonard Goldstein先生といった顕著な研究者から，「サイエンスをいかに最大の形で追求するか」を学びました．これらは教科書やインターネットから学べることではありません．私はキャリアを通して，本当に多くの恩恵を得たといえます．

　私のラボでも研究に情熱を持つ人を集めることを大切にしています．情熱さえあれば，自ら問題を解決し，モチベーションを維持し続けることができるからです．ここを勇気づけて，次世代の研究者に育てていくことをいつも念頭に置いています．

多くの疾患に横たわる核酸認識の異常と創薬展開

現在の免疫学において，最も重要と思われる課題は何でしょうか？

Chen　次の段階としては，私たちが得た免疫学の知識を，がんや自己免疫疾患の治療につなげていくことが重要だと考えています．基礎研究においても，例えば「自己と非自己をいかに区別するか」という未解明の問いが残っています．cGASは，相手が微生物のDNAであれヒトのDNAであれ，活性化されます．一方で，どのように感染に対して適切な免疫反応を引き起こし，自身への攻撃を回避しているのか．このメカニズムはまだ完全な理解には至っておらず，非常に興味深い問いです．

審良　2000年代に入ってからの免疫学の進歩は著しく，自然免疫の知見はあらゆる病気へ浸透しています．かつては独立に考えられていた代謝疾患や老化といった現象が「自然免疫の異常」と捉えられるようになり，今や病気の約8割に免疫が関わっているのではないかと考えられるほどです．現在は，解明された核酸認識メカニズムに基づいて，治療薬を見出すことが重要な局面となっています．

自己免疫疾患の理解は，自然免疫の知見によってどう変わってきたのでしょうか．

審良　これまで自己免疫疾患の原因はよくわかっていませんでしたが，核酸センサーの「誤作動」が大きく関わることがみえてきました．これはかなり核心に近づいていると思います．いま世界中の製薬企業が，核酸センサーの阻害剤開発にしのぎを削っています．

Chen　おっしゃる通りです．自己のDNAが本来あるべきではない細胞質などに漏れ出すことで，cGAS-STINGなどが活性化される，つまり無菌的炎症によって疾患が引き起こされます．エカルディ・グティエール症候群といった希少疾患から，全身性エリテマトーデス（SLE），パーキンソン病，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症（ALS）に至るまで関連が見出されています．

自然免疫における核酸認識の解明は，がん免疫療法などさまざまな応用が期待されています．現時点での進捗や，臨床応用へ進むうえでの課題，注目している臨床試験などをお教えください．

審良　いま最も興味を持っているのはTLR7です．3〜4年前に「TLR7のgain of function変異が若年者のSLE発症につながる」という論文が報告されました．TLR7はX染色体上にあり，なぜSLEが女性に多いのかという問いも，ある程度説明できるようになってきました．現在，私がエーザイとともに進めているものを含め，世界中でTLR7/8阻害剤の第2相臨床試験が進行中です．今年中にはその結果が出ると聞いており，非常に期待しています．

Chen　cGAS-STINGパスウェイも，創薬開発のホットな標的となっています．がん免疫においては，免疫系をブーストするSTINGアゴニストが期待されていますが，単剤で使う場合は課題もあります．そのため免疫チェックポイント阻害剤や放射線，CAR-T療法などとの併用療法を考えることが重要です．これを前進させるには大学などの研究者が併用療法の効果を証明するのが重要だと思います．その好例がCAR-T療法です．30年ほど前に私が在籍していた企業はCAR-Tに最初に取り組んだ会社でした．当時は「T-body」とよばれており，そのときはうまくいきませんでしたが，それから20年ほど経てようやく効果のあるCAR-Tができました．例えば共刺激ドメインの存在は当初わかっておらず，多大な取り組みがあって初めて治療効果は得られるものなのです．

　もう一つ，自己免疫疾患や炎症性疾患に対するcGASやSTINGの阻害剤開発も非常にエキサイティングです．cGASやSTINGの変異がヒトの疾患に直結していることがわかってきており，多くの企業が創薬に取り組んでいるところです．

今後の研究の方針として，興味を持っている研究分野や，取り組みたいと思っていることを教えてください．

審良　私はすでにTLRの研究から新たな分野に移り，mRNAの安定性に関わるエンドリボヌクレアーゼの研究を中心に行っています．これはTLRシグナルの下流で炎症を制御する分子です．エンドリボヌクレアーゼの活性化による抗炎症剤や，その阻害によるアジュバントの開発も進めており，免疫学におけるmRNAの安定性という研究分野を大きく発展させていきたいと考えています．

Chen　私の関心は，常に「新たな発見」や「サプライズ」にあります．発見は，全く予期せぬ形で実現することもあれば，以前からの計画通りに進む場合もあります．現在はcGAS-STINGパスウェイのシグナル伝達メカニズムをさらに細分化し，研究を深めているところです．加えて，このパスウェイがどのように進化してきたかという点です．cGAS-STINGパスウェイは細菌で保存されており，細菌の免疫系として機能していることがわかってきたというのは大変興味深いものです．

AI時代に「迷わず，挑む」大切さ

生命科学研究をとり巻く状況の劇的な変化に対して，先生方はどのような考えをお持ちでしょうか．

審良　以前と比べると，良い論文を出すのが難しい時代になったと思います．時代とともに研究のストラテジーも変わっていますし，あらゆるテクノロジーを活用しながら実験していくのでデータも研究費も必要になります．だからこそまずオリジナリティのあるテーマを見つけることが重要です．面白い発見というのは挑めば出てくるものですので，私もそこに向かって進んでいくつもりです．

Chen　確かに，ここ数年で劇的な変化がありました．ただ科学者としてはブレないことが非常に重要だと思います．AIやシングルセルゲノミクスといった新しいツールは非常に強力です．しかし，私の信念は「重要なのは手法ではなく，疑問そのものだ」ということです．そして，その疑問に答えるために最適なテクノロジーを使えばいいのです．新しい流行りのものであっても，古いものであっても関係ありませんし，それらを組み合わせるのも一つです．最近は多くのデータが得られるようになりましたが，大切なのは，そこからどのような「知識」を得られるかという意識を持つことです．

日々悩みながら研究する若い方々に向けて，メッセージをいただけますでしょうか．

審良　いつもオプティミズム（楽観主義）で，悩みながらよりも「やればできる」という自信を持って進む方が，良い成果が出てくると思います．実験をやるかやらないか迷ったときには，必ずやることにしています．やらずに後悔するより，少しでも可能性があれば積極的に実験する．そこから新しいものが見つかってくる気がします．照準を絞ってしまうのではなく，ある程度広げながら，面白いものが見つかったときにそれに全力投球するという戦略で今まで私はやってきました．

Chen　その通りだと思います．そもそも，すべての実験がうまくいくと期待してはいけません．実際，ほとんどの実験は失敗します．それが研究というものです．大切なのは，結果をすべて解釈できるように実験をデザインすることです．ポジティブコントロールとネガティブコントロールを適切に設定し，結果から学び，次の実験を組みます．そうすれば何かしら学びがあるので，この発見のプロセスを大切にして楽しんでほしいと思います．浮き沈みはあると思いますが，人類のなかで初めて何かを発見したという経験，感覚というのは，本当に胸躍るものです．

数々の貴重なお話をありがとうございました．

執筆：実験医学編集部　高木亮輔

謝辞　取材にあたりまして，公益財団法人 国際科学技術財団にご協力を賜りました．この場を借りて深謝いたします．

文献

1） Hemmi H, et al：Nature, 408：740-745, doi:10.1038/35047123（2000）

2） Hemmi H, et al：Nat Immunol, 3：196-200, doi:10.1038/ni758（2002）

3） Sun L, et al：Science, 339：786-791, doi:10.1126/science.1232458（2013）

審良静男（大阪大学先端モダリティ・ドラッグデリバリーシステム研究センター 特任教授）：1953年大阪府生まれ．’77年，大阪大学でM.D.を取得．内科医を務めた後，’84年に大阪大学でPh.D.を取得．’85年よりカリフォルニア大学バークレー校でポスドク，’96年より兵庫医科大学生化学教授，’99年より大阪大学微生物病研究所教授．2022年より大阪大学先端モダリティ・ドラッグデリバリーシステム研究センター拠点長・特任教授．主な受賞歴はロベルト・コッホ賞（’04年），紫綬褒章（’05年），恩賜賞・日本学士院賞（’07年），文化功労者・顕彰（’09年），慶應医学賞（’10年），ガードナー国際賞（’11年）．（プロフィールはJapan Prizeプレスリリースをもとに編集部作成）

Zhijian "James" Chen（ハワード・ヒューズ医学研究所 研究員／テキサス大学サウスウェスタン・メディカルセンター 教授）：1966年中国生まれ．’91年，ニューヨーク州立大学バッファロー校でPh.D.を取得．ソーク研究所でのポスドク，民間企業勤務を経て，テキサス大学サウスウェスタン・メディカルセンターへ移り，2005年より同大学教授．同年よりハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI）研究員．’10年よりジョージ・L・マグレガー特別教授（バイオメディカルサイエンス分野）．主な受賞歴は米国科学アカデミー賞（’12年），ブレイクスルー賞（’19年），アルバート・ラスカー基礎医学研究賞（’24年），王立協会フェロー（’25年）．（プロフィールはJapan Prizeプレスリリースをもとに編集部作成）