実験医学:脂肪の量と質を制御する〜脂肪毒性の新たなメカニズムを理解してメタボ克服に挑む
実験医学 2018年10月号 Vol.36 No.16

脂肪の量と質を制御する

脂肪毒性の新たなメカニズムを理解してメタボ克服に挑む

  • 菅波孝祥/企画
  • 定価:2,000円+税
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概論

脂肪の量と質を「制御」する〜個体から細胞,および全ライフコースの視点で統合的に理解してメタボ克服に挑む
Regulation of quantity and quality of lipid in the body, tissue, and cells, understanding novel mechanisms underlying lipotoxicity, and challenge to tackle obesity and metabolic syndrome

菅波孝祥
Takayoshi Suganami:Department of Molecular Medicine and Metabolism, Research Institute of Environmental Medicine, Nagoya University(名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野)

脂肪組織は余剰のエネルギーを中性脂肪として蓄積するが,過剰な脂肪蓄積は肥満やメタボリックシンドロームの病態基盤を成す.近年の研究成果により,脂肪の“量”に加えて,体内脂肪分布や蓄積する脂肪の“質”の重要性が明らかになってきた.本特集では,脂肪の量と質を制御する種々の要因をマクロからミクロへの視点と時間軸の視点で俯瞰し,その制御機構を理解するとともに,肥満・メタボリックシンドロームの克服に挑む最新の研究成果についてご紹介したい.

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 はじめに

脂肪組織は,余剰のエネルギーを中性脂肪として蓄積する一方,それを飢餓状態など必要時に分解して遊離脂肪酸を生成し,全身臓器にエネルギーを供給する.飢餓に対する適応力の獲得を最大の課題として進化してきた人類にとって,このような“メタボリックシンク”としての脂肪組織機能は個体の生存に必須であり,進化の過程で巧妙かつ頑強なシステムが発達してきた.これに対して,飽食の現代においては,そのトレードオフとして過剰な体脂肪の蓄積(=肥満)が健康・医療の主要な問題の一つとなっている.特に内臓脂肪を中心とする脂肪蓄積は,全身臓器のさまざまな代謝異常を惹起し,糖尿病や動脈硬化性疾患など生活習慣病の病態基盤となる.一方,全身の脂肪組織が消失する脂肪萎縮症では,著しい高中性脂肪血症を呈するとともに,肝臓や骨格筋など非脂肪組織に脂肪が蓄積(=異所性脂肪)し,臓器機能障害(=脂肪毒性)を生じることにより,治療抵抗性の糖脂質代謝異常を発症する1).また,皮下脂肪吸引術による体脂肪量の減少は,糖脂質代謝異常を全く改善しない(むしろ増悪させる可能性がある)ことが示されている2).さらに,高齢者では全身の体脂肪量が減少するものの,体内分布が皮下脂肪から内臓脂肪や異所性脂肪にシフトし,生活習慣病の発症要因となる.すなわち,皮下脂肪の萎縮は単に老化の外観的特徴であるのみならず,老化関連疾患の病態形成にも密接にかかわっている.

概念図1 脂肪の量と質の制御;個体レベルから細胞レベルまで
余剰のエネルギーは中性脂肪として脂肪組織(皮下脂肪,内臓脂肪)に蓄えられる.エネルギー過剰状態が持続すると,脂肪組織のみでは対応できなくなり,肝臓や骨格筋など非脂肪組織に異所性に蓄積して(異所性脂肪),臓器障害をきたす(脂肪毒性).一方,主に脂肪を燃焼し,エネルギーを消費する褐色脂肪も存在する.このような体内脂肪分布に加えて,細胞レベルにおける脂質代謝も重要であり,マクロからミクロまで種々の階層にわたる複雑な脂肪の流れを理解し,これを制御する方法を創出する必要がある.

これに対して,蓄積する脂肪の“質”についても知見が集積している.国民健康・栄養調査(厚生労働省)によると,戦後,わが国では,1人1日あたりの総摂取カロリーが2,000 kcal前後でほぼ一定にもかかわらず,肥満者が急増している.これは,自動車など移動手段の発達による運動量の低下に加えて,従来の米,野菜,魚類を中心とした食生活から,肉類,乳製品を中心とする欧米型の食生活に大きく変化したことが関係している.実際,エネルギー摂取量に占める脂質の割合が急増しており,特に,動物性油に由来する飽和脂肪酸の摂取が増加し,魚油に由来するn-3多価不飽和脂肪酸は減少している.飽和脂肪酸は炎症促進性に作用し,単に肥満を誘導するのみならず,生活習慣病の合併につながると想定される3).これに対して,魚油の摂取は心血管イベントの発症を抑制することが知られており,そのメカニズムとして,n-3多価不飽和脂肪酸の抗血小板作用,血中脂質改善作用,抗炎症作用など多彩な作用が報告されている.

以上のように,外部環境に応じてどのような脂肪をどのように蓄えるかは,全ライフコースにわたって生体の代謝恒常性維持にきわめて重要である(概念図1).すなわち,遺伝的要因や加齢,生活習慣などさまざまな要因により,脂肪組織に適切に脂肪を蓄積する機能が破綻すると,“脂肪毒性”により全身の臓器障害をきたす.脂肪毒性はいまだ概念的なものであるが,最近の解析技術の発達により,脂肪の量と質を制御するさまざまな分子メカニズムが同定され,科学的な知見が集積してきた.本稿では,これらの制御機構を理解し,肥満・メタボリックシンドロームの克服に挑む最新の研究成果についてご紹介したい.

肥満・メタボリックシンドロームの現状

前述のように,わが国の肥満者は急増しているが,肥満者〔body mass index(BMI)25以上〕の割合は約30%であり,米国(約70%)の半分以下にとどまる.また,BMI 30以上で比較を行うと,わが国は約3%,米国の10分の1にすぎない.しかしながら,欧米人と比較して日本人は,生活習慣病の発症に深く関連する内臓脂肪や異所性脂肪が増加しやすいことが知られている4)5).このように,欧米諸国と比較するとわが国の肥満の程度は軽度だが,肥満が要因となる糖尿病や高血圧などの生活習慣病の頻度は欧米に匹敵すること,肥満者が着実に増加していることなどより,わが国においても肥満に対して細心の注意を払うことが必要と考えられる.このような背景を踏まえて,わが国では世界に先駆けて“肥満症”の概念を確立し,単なる体重増加と,生活習慣病の中核となり医学的介入が必要な病態を区別して捉えている.具体的には,肥満症は,肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか,臨床的にその合併が予測される場合(内臓脂肪の蓄積した状態)と定義される.一方,メタボリックシンドロームは,予防医学的な観点から策定された概念である.メタボリックシンドロームは内臓脂肪の蓄積を中心に,血圧や糖代謝,脂質代謝の異常が集積した病態であり,動脈硬化性疾患や慢性腎臓病(CKD),非アルコール性脂肪肝炎(NASH)などの独立した危険因子であることが示されている.

1994年のレプチンの発見以降,脂肪組織はアディポカイン(または,アディポサイトカイン)と総称される生理活性物質を活発に産生・分泌する生体内で最大の内分泌臓器であることが明らかになった.すなわち,脂肪組織は個体のエネルギー状態を感知し,アディポカインを介して全身臓器の恒常性維持に関与している.これまでに数多くのアディポカインが同定され,肥満に伴ってtumor necrosis factor-α(TNF-α)やinterleukin-6(IL-6)など炎症性(インスリン抵抗性)サイトカインの産生が増加する一方,adiponectinなど抗炎症性(インスリン感受性)サイトカインの産生が低下することが明らかになった3).このように,アディポカイン産生調節の破綻は,肥満・メタボリックシンドロームの病態形成に中心的な役割を担っている.このメカニズムとして,当初は実質細胞である脂肪細胞に注目して研究が行われてきたが,2003年に肥満脂肪組織におけるマクロファージ浸潤の増加が報告された後,肥満による多彩な間質細胞の変化が見出されるとともに,脂肪組織を構成する細胞成分が生体の栄養状態に応答して大きく変化することが明らかになってきた(概念図1).このような“脂肪組織リモデリング”とも言うべきダイナミックな組織学的変化が,脂肪組織の機能制御に深くかかわると想定される3)6)

脂肪の量と質を制御するメカニズム

これまでに,実験医学誌において,肥満・メタボリックシンドロームに関連してさまざまな特集が組まれてきた().脂肪細胞に着目したものから,臓器連関,慢性炎症,エピゲノムなど個々の制御因子に注目したものまで,時宜にかなったトピックスが紹介されている.アディポカイン研究の爆発的な進捗により,肥満・メタボリックシンドロームの病態解明は大きく進んだが,体内脂肪の量と質の制御に関してはいまだ不明の部分が多い.例えば,肝臓に蓄積する異所性脂肪の由来として,脂肪組織の中性脂肪,食事,肝臓における新規脂肪合成の3経路が知られており,約60%は脂肪組織に由来するという.すなわち,異所性脂肪や脂肪毒性の病態を明らかにするためには,当該臓器のみならず,臓器連関を考慮に入れる必要がある.そこで本特集では,脂肪の量と質を制御する種々の要因をマクロ(体内脂肪分布)からミクロ(細胞内脂質代謝)への視点(概念図1)と時間軸の視点(概念図2)で再配置し,これらを俯瞰することにより,肥満・メタボリックシンドロームの病態形成における意義を考えてみたい.

概念図2 肥満・メタボリックシンドロームの進展過程における脂肪の量と質の制御機構
肥満・メタボリックシンドロームの進展過程において,脂肪組織に蓄積した中性脂肪が遊離脂肪酸として血中に放出され,これが肝臓に流入して脂肪肝を惹起する.このプロセスには,脂肪組織炎症や細胞老化など種々の制御メカニズムが関与する.一方,肝臓で新規に合成された脂肪も脂肪肝の形成に寄与する.この時,生成される脂肪の質(脂肪酸の不飽和度や鎖長など)により,体脂肪量とは独立して肝機能が制御される.また,出生前後の環境要因がエピゲノムとして“記憶”され,成人後の生活習慣病の発症に影響を及ぼす可能性がある.(CLS:王冠様構造,NASH:非アルコール性脂肪肝炎)

❶ 脂肪の量を制御する

余剰のエネルギーを中性脂肪として蓄えることは脂肪組織の一義的な機能であり,従来,脂肪合成や脂肪分解を制御するインスリンや交感神経系の意義がよく知られている.これに加えて,肥満の進展に伴って惹起される脂肪組織の慢性炎症(脂肪組織炎症)が脂肪の蓄積に関与することが明らかになってきた.一般に,慢性炎症は間質線維化を誘導して,最終的には臓器機能不全をもたらすが,これは脂肪組織も例外ではない.実際,ヒトにおいても脂肪組織線維化と異所性脂肪蓄積量には正の相関がある7).最近,脂肪組織線維化の鍵因子が同定され,異所性脂肪の蓄積を制御する新たな病態メカニズムとして提唱されている8)田中らの稿).

近年,proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)法を用いて,ヒトにおいても肝臓や骨格筋に蓄積する異所性脂肪の評価が可能になった.これにより,脂肪組織を起点とし,放出される遊離脂肪酸をメディエーターとする全身に共通の経路に加えて,肝臓や骨格筋における個別の異所性脂肪蓄積メカニズムが存在することが明らかになってきた9).また,持続的なトレーニングを行っているアスリートでは,骨格筋内の脂肪蓄積が多いにもかかわらず脂肪毒性を生じない.最近,このアスリートパラドックスのメカニズムの一端が解明されつつある10)田村らの稿).

2009年にヒトにおける存在が報告されて以来,脂肪を燃焼してエネルギーを消費する褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞に関する知見が急速に集積している.ベージュ脂肪細胞を誘導する,いわゆる“白色脂肪の褐色化(Browning)”を促進することにより,肥満の抑制や全身の糖・脂質代謝の改善が期待できるため,その分化メカニズムや細胞起源が精力的に研究されている.また,新たな代謝制御機構として,褐色脂肪/ベージュ脂肪細胞によるuncoupling protein 1(UCP1)非依存的な熱産生機構や脂肪組織の線維化抑制機構が明らかになってきた11)田島・梶村の稿).

❷ 脂肪の質を制御する

脂肪毒性は,肥満・メタボリックシンドロームの病態形成に重要な役割を果たすが,このメカニズムとして,蓄積する脂肪の量に加えて,脂肪の質が注目されている.従来,飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸など脂肪酸の飽和度に注目して研究が行われてきたが,最近,脂肪酸の鎖長を制御する酵素が同定され,脂肪酸の鎖長の意義が明らかになってきた.例えば,C16(炭素数16個)の脂肪酸をC18に伸長する酵素Elovl6を欠損すると,体脂肪量とは独立して糖脂質代謝が改善するという12).今後,脂肪酸の質がどのようにして細胞機能を制御し,臓器や個体の代謝恒常性に影響を及ぼすかが明らかになると,新たな予防や治療につながる可能性がある(松坂・島野の稿).

従来,肥満・メタボ研究では,過栄養がもたらす慢性炎症が全身の代謝恒常性を変容させる分子メカニズムに注意が払われていた.一方,免疫学では,リンパ球など免疫担当細胞における細胞内代謝の重要性が指摘されている.実際,マクロファージにおいてToll-like receptor 4(TLR4)が活性化すると,炎症シグナルの活性化に加えて,脂肪酸の合成や不飽和化にかかわる遺伝子発現が誘導される.その結果,細胞内で産生された不飽和脂肪酸は,炎症応答の適切な収束に必須の役割を果たすという13).このように,代謝と免疫は表裏一体の関係にあり,新しい学問領域“イムノメタボリズム”が世界的な潮流となっている(大石の稿).

❸ 全ライフコースにわたって制御する

出生前後の環境要因が何らかの機序で“記憶”され,成人後の生活習慣病の発症をもたらす可能性が“Developmental Origin of Health and Disease(DOHaD)”仮説として提唱されている.この主要な分子メカニズムとして,DNAメチル化などのエピゲノムが注目されており,親の栄養環境などが仔のゲノム上に記憶されると想定される.例えば,乳仔期のマウス肝臓では,核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor-α(PPARα)を介してDNA脱メチル化が生じ,脂肪酸β酸化関連遺伝子の発現が亢進する14).興味深いことに,このエピゲノム変化は成獣期まで保存され,高脂肪食負荷に対する肥満発症の感受性を制御している可能性がある15)橋本・小川の稿).

加齢と肥満は,内臓脂肪の慢性炎症やインスリン抵抗性,異所性脂肪蓄積など多くの共通性を有しており,“Inflammaging”の概念が提唱されている.また,老齢マウスでは,皮下脂肪におけるベージュ脂肪細胞への分化能の低下や褐色脂肪組織における機能不全が認められ,老化の表現型や老化関連疾患における意義が指摘されている.これらの分子メカニズムとして,p53やp16を介して誘導される細胞老化や,老化細胞が示す慢性炎症性の分泌形質(SASP:senescence-associated secretory phenotype)が注目されている16).実際,老化細胞を除去(senolysis)する治療戦略が試みられ,加齢による脂肪組織機能不全が改善するという17)池上らの稿).

 おわりに

近年,精度の高い発症予測,あるいは正確な発症前診断に基づいて積極的な介入を試みる“先制医療”の概念が注目されている.肥満・メタボリックシンドロームは,潜在性に進行し,さまざまな生活習慣病の発症に至るため,先制医療のプロトタイプになると考えられる.特に脂肪の量と質の制御は,肥満・メタボリックシンドロームの病態基盤を成しており,今後の研究の発展が期待される.そのためには,マクロ(体内脂肪分布)からミクロ(細胞内脂質代謝)まで種々の階層にわたる複雑な脂肪の流れを理解し,これを制御する方法を創出する必要がある.また,出生時期から老齢期まで全ライフコースを俯瞰し,それぞれの時期に応じて適切な介入を検討する必要がある.腸内細菌による代謝恒常性の制御,中枢神経系による臓器間の代謝ネットワークなど,異所性脂肪や脂肪毒性にかかわる新たな知見が次々に明らかになっているが,誌面の都合上,本特集では取り扱うことができなかった.2008年に内臓脂肪蓄積に焦点を当ててメタボ健診・特定保健指導がはじまり,10年が経過した.本特集を通じて,肥満・メタボ研究に興味をもっていただければ,企画者として望外の喜びである.

文献

  • Oral EA, et al:N Engl J Med, 346:570-578, 2002
  • Klein S, et al:N Engl J Med, 350:2549-2557, 2004
  • Suganami T & Ogawa Y:J Leukoc Biol, 88:33-39, 2010
  • Tanaka S, et al:Acta Diabetol, 40 Suppl 1:S302-S304, 2003
  • Azuma K, et al:Metabolism, 58:1200-1207, 2009
  • Sun K, et al:J Clin Invest, 121:2094-2101, 2011
  • Divoux A, et al:Diabetes, 59:2817-2825, 2010
  • Tanaka M, et al:Nat Commun, 5:4982, 2014
  • Kakehi S, et al:Am J Physiol Endocrinol Metab, 310:E32-E40, 2016
  • Kawaguchi M, et al:J Clin Endocrinol Metab, 99:3343-3352, 2014
  • Ikeda K, et al:Nat Med, 23:1454-1465, 2017
  • Matsuzaka T, et al:Nat Med, 13:1193-1202, 2007
  • Oishi Y, et al:Cell Metab, 25:412-427, 2017
  • Ehara T, et al:Diabetes, 64:775-784, 2015
  • Yuan X, et al:Nat Commun, 9:636, 2018
  • Shimizu I, et al:Cell Metab, 18:491-504, 2013
  • Baker DJ, et al:Nature, 479:232-236, 2011

参考図書

  • 菅波孝祥,小川佳宏:炎症疾患としての肥満/メタボリックシンドローム,『炎症―全体像を知り慢性疾患を制御する』(松島綱治/編),実験医学増刊号,32:2873-2879,2014
  • 菅波孝祥,小川佳宏:肥満・メタボリックシンドローム,『先制医療 実現のための医学研究』(井村裕夫,稲垣暢也/編),実験医学増刊号,33:1064-1070,2015
  • 菅波孝祥,田中 都,伊藤美智子,小川佳宏:メタボリックシンドロームと細胞死,『細胞死 新しい実行メカニズムの謎に迫り疾患を理解する』(田中正人,中野裕康/編),実験医学増刊号,34:1143-1149,2016
  • 菅波孝祥,田中 都,伊藤綾香,小川佳宏:メタボリックシンドロームとリポクオリティ,『脂質クオリティ』(有田 誠/編),実験医学増刊号,36:1744-1749,2018

著者プロフィール

菅波孝祥:1994年京都大学医学部卒業,同大学院医学研究科(中尾一和教授)を経て,2003年東京医科歯科大学難治疾患研究所助手(小川佳宏教授),’11年同准教授,’12年科学技術振興機構さきがけ研究者(兼任),’13年東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科特任教授,’15年より名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野教授.研究テーマは,生活習慣病の成因と治療に関する分子医学的研究および医工連携による新しい生活習慣病治療戦略の開発.臨床応用を見据えた基礎医学研究に取り組む若手研究者を募集しています(http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html).

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