実験医学:免疫系の暴走 サイトカインストーム〜多様な疾患で生じる全身性の炎症反応 その共通機構から病態を理解する
実験医学 2021年3月号 Vol.39 No.4

免疫系の暴走 サイトカインストーム

多様な疾患で生じる全身性の炎症反応 その共通機構から病態を理解する

  • 村上正晃/企画
  • 2021年02月19日発行
  • B5判
  • 129ページ
  • ISBN 978-4-7581-2541-3
  • 定価:2,200円(本体2,000円+税)
  • 在庫:あり
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概論

免疫の暴走「サイトカインストーム」を暴く
The prevention of cytokine storm, which is a hyper-activation of immune system

村上正晃
Masaaki Murakami:Molecular Psychoimmunology, Institute for Genetic Medicine, Hokkaido University(北海道大学遺伝子病制御研究所 分子神経免疫学分野)

サイトカインストームは,「何らかの原因で,血中サイトカインが過剰に産生され,致死性の病態が誘導された状態」を指し,一種の免疫の暴走と捉えることができる.新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の重症化にも関連すると考えられるが,すべての感染者がサイトカインストームになるわけではない.実際にCOVID-19患者のほとんどは無症状,軽症で回復する.重症化する,つまりサイトカインストームが誘導されるのは,高齢者や,基礎疾患,ストレスがある患者が多い.じつは,このCOVID-19のサイトカインストームに似た症状が,血管炎やがん免疫治療の副作用においてもみられることが知られている.本特集を弾みに,サイトカインストームの分子機構が明らかとなりCOVID-19を含む疾患・病態でのサイトカインストームの治療が可能となることを祈念している.

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 はじめに

「サイトカインストーム」は,新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の拡大で世のなかに定着した言葉といっても過言ではない.新型コロナウイルス感染を起点とする「免疫の暴走によるサイトカインストームの誘導」とその後の「重症化」の機序は,マスコミを通じて広く世間に知れわたることとなった.しかし,その免疫の暴走を引き起こす分子機構の詳細,さらに,サイトカインストームが感染者の命を奪うまでの分子レベルのプロセスは,いまだ明らかになっていない.特に,COVID-19では,その患者の多くは無症状,軽症であるが,加齢,既往症,ストレスなどをもつ患者では,高率に重症化する1).どのような分子機序が症状の軽さを決めるのか,その詳細はいまだ不明である.また,サイトカインストームはCOVID-19のみならず,血管炎やがん免疫治療法の副作用などでも誘導されるケースがあるが,これらが同一の分子機序で起こるのかということは不明である.さらに,そもそもサイトカインストームという言葉の定義さえも,曖昧な部分がある.


そこで本特集では,第一線の免疫学,炎症病態学の研究者に,それぞれが専門とする実験モデル,疾患症例から得られた結果,情報から考える「サイトカインストームの再定義」とその「分子機構の考察」をしていただくこととした(概念図1).サイトカインについて,特にT細胞の視点からは,吉村先生(三瀬らの稿),内田先生(内田らの稿)に,自然免疫の視点からは,樗木先生(金山・樗木の稿),石井先生(林・石井の稿),荒瀬先生(香山・荒瀬の稿)に,ACE2を介するレニン・アンギオテンシン系の視点から今井先生(貫和らの稿)に,臨床免疫学の立場から金井先生(三上らの稿)に,がん免疫の視点から茶本先生(仲島・茶本の稿)に,血管炎の視点から中岡先生(石橋・中岡の稿)に解説をお願いした.B細胞に関しては,抗体のみならず,IL-6,IL-10などの炎症性・抗炎症性サイトカインを産生することも知られており2),サイトカインストームに関与する可能性はあるが,サイトカインストーム誘導への直接的な関連を示唆する報告は現時点ではほとんどないようである.しかしながら,私の専門のIL-6アンプ(IL-6 amplifier,内田らの稿参照)の観点からは,B細胞由来の抗体複合体が,Fc受容体を介して非免疫細胞のNF-κB活性化をより過剰にすることでサイトカインストーム誘導に関与している可能性もあると考えている.

2019年に中国で発見されたCOVID-19 3)4)は,瞬く間に世界中に広がり,マスクの着用,3密を避ける生活など私たちの生活を一変させた.さらに,対面での会議が激減し,webを用いた会議システムが日常化した.実際,私自身も多い時は,月に5〜6回飛行機で往復していた日常から一変し,半年以上全く飛行機に乗らない生活を送っている.そのようななか,2021年1月現在,アメリカ,ヨーロッパなどではワクチンの接種がはじまり5),幾分か安堵の声も上がってきている.しかし,ワクチンは,SARS-CoV-2感染を予防できるが,その重症化,特にサイトカインストームに陥った患者を治療することはできない.また,ワクチンは当然,人為的に新型コロナウイルス抗原を体内で発現させ,獲得免疫系を作動させる行為であり,副反応が一定の頻度で生じる.COVID-19と同様に,特に加齢,既往症,ストレスをもつ人にはより強い副反応が誘導される可能性が少なからずある6).なぜ,COVID-19の重症化が生じるのか? なぜ,新型コロナウイルスワクチンの副反応が増悪する場合があるのか? 本特集では「サイトカインストームの再定義と分子機序の理解」からその答えを探ってみたい.

さまざまな病態での予後不良状態を引き起こすサイトカインストーム

「サイトカインストーム」という言葉は,マウントサイナイ病院のFerrara博士の「Cytokine dysregulation and acute graft-versus-host disease」と題した1992年のBlood誌掲載の論文にはじめて登場した7).つまり,サイトカインストームは,当初,重症化した移植片(移植細胞)対宿主病に伴うサイトカインの血中大量産生状態と予後不良状態をあらわす言葉であった.その後,さまざまな感染で生じる敗血症に伴う同様の状態にも用いられるようになり8),最近では,がんのCAR(chimeric antigen receptor)-T療法に伴う活性化T細胞を起点とする血中サイトカインの大量産生と予後不良状態にも用いられている9)10).今回のCOVID-19重症患者の場合も含め,より広い定義として,サイトカインストームとは,何らかの原因で血中サイトカインが過剰に産生され,致死性の病態が誘導された状態を指すといえる.すなわち「サイトカインストーム」という生体の現象は,COVID-19重症化での特異的な病態ではなく,さまざまな炎症性病態で引き起こされる予後不良の病態である.

2つのサイトカインストームの治療薬

これまで,サイトカインストームの治療薬として承認されていたのは,デキサメサゾンなどのグルコ(糖質)コルチコイドが主であった11).デキサメサゾンは非常に強い免疫抑制剤である.また,がんのCAR-T療法に伴うサイトカインストーム病態に対しては抗IL-6受容体抗体であるトシリズマブが承認されていた9).SARS-CoV-2ウイルスに対しても2021年1月に英国で抗IL-6受容体抗体が承認された12).集中治療室に入って24時間以内の患者800人ほどのCOVID-19患者を対象に行われたランダム化比較試験において,デキサメサゾン単独投与に比較して抗IL-6受容体抗体との併用患者では平均24%致死率を減少させた.これらの結果から,サイトカインストームの誘導にはIL-6が深く関与することがわかる.SARS-CoV-2感染では,高齢者,基礎疾患保有者にてサイトカインストームにより予後不良となる場合があることが問題であるが,この問題に対して,私たちは現在グルココルチコイドと抗IL-6受容体抗体の2つの抑制方法を得たことになる.今後,投与時期,投与量などを最適化することで,より生存率を向上させることも期待できる.IL-6の発見者である岸本忠三先生(大阪大学),平野俊夫先生(量子科学技術研究開発機構,QST)らの発見の偉大さを感じずにはいられない.

想定されるサイトカインストームの誘導機序


現時点において,COVID-19感染時のサイトカインストーム誘導機序は以下のように考えられる(概念図213).SARS-CoV-2の肺への感染に伴って局所の自然免疫系が活性化し,少し遅れてウイルス特異的な獲得免疫系が活性化する.通常はこの時点で,ウイルスは除去され重症化には至らない.しかし,T細胞,特にヘルパーT細胞がより活性化してサイトカインが産生され,それらを受けとる非免疫系細胞,特に肺胞上皮細胞,血管内皮細胞でのIL-6アンプが活性化し,NF-κB経路が過剰に活性化すると,IL-6を含む大量のサイトカイン,ケモカイン,増殖因子が産生される状態となる(内田らの稿).この時,SARS-CoV-2ウイルスがACE2を介して感染することもより炎症反応を強める結果となる(貫和らの稿).これらの強い炎症反応から産生される大量の液性因子は,ウイルスの排除に決定的に重要なT細胞の疲弊,アナジー(三瀬らの稿)を引き起こし,その結果,ウイルスが肺以外の臓器に血管内皮細胞を介して感染する.こうして炎症反応が拡大し,より大量の液性因子が産生される.このような大量の液性因子は,血栓誘導も含めて,さまざまな臓器の機能不全をもたらし,患者の命を奪う.特に,加齢,既往症,ストレスなどをもつ場合には,老化した線維芽細胞などの非免疫細胞が過剰にIL-6を産生し,IL-6アンプを過剰に活性化する14).このコンセプトでは,IL-6は,主に非免疫細胞にてNF-κB信号を増幅する副信号様に機能してサイトカインストームを誘導する15)

 おわりに

本企画から,より多くの研究者がサイトカインストームに関心をもち,その誘導にかかわる分子機序を研究することとなれば,より一層サイトカインストームの理解が進むであろう.サイトカインストームの人為的な制御法の開発が進み,いつの日か「サイトカインストームは必ずしも致死性の病態ではない」と認識されるようになれば,本特集の企画者としては望外の喜びである.そのときは,「サイトカインストーム」を再度定義し直したいと思う.「何らかの原因で,血中サイトカインが過剰に産生され,治療可能な病態が一過性に誘導された状態」と.

謝辞
B細胞とサイトカインストームの関連については大阪大学の黒﨑知博先生にご教授いただいた.この場を借りて御礼申し上げる.

文献

  • Wu JT, et al:Nat Med, 26:506-510, 2020
  • Mauri C & Menon M:J Clin Invest, 127:772-779, 2017
  • Hoffmann M, et al:Cell, 181:271-280.e8, 2020
  • Huang C, et al:Lancet, 395:497-506, 2020
  • Amanat F & Krammer F:Immunity, 52:583-589, 2020
  • Folegatti PM, et al:Lancet, 396:467-478, 2020
  • Antin JH & Ferrara JL:Blood, 80:2964-2968, 1992
  • Pechous RD, et al:PLoS Pathog, 9:e1003679, 2013
  • Morgan RA, et al:Mol Ther, 18:843-851, 2010
  • Fajgenbaum DC & June CH:N Engl J Med, 383:2255-2273, 2020
  • Turnquist C, et al:Cancer Cell, 38:598-601, 2020
  • https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.21249390v2
  • Hirano T & Murakami M:Immunity, 52:731-733, 2020
  • Hirano T:Int Immunol:doi:10.1093/intimm/dxaa078, 2020
  • Murakami M, et al:Immunity, 50:812-831, 2019

著者プロフィール

村上正晃:北海道大学遺伝子病制御研究所,教授.北海道大学獣医学部卒業後,大阪大学細胞工学センター岸本研にてIL-6信号伝達分子であるgp130を介する信号伝達機構の解析にて博士号を取得した.その後,北海道大学,ナショナルジューイッシュ医学研究センター(デンバー)で,T細胞免疫学を学び,大阪大学大学院医学系研究科平野研にてIL-6依存性の自己免疫疾患の解析を進め,2008年にIL-6アンプ,’12年にゲートウェイ反射の2つの免疫学のコンセプトを発表した.現在もこれらコンセプトをもとに各種炎症性疾患の分子機構を解析している.

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