がんにおける変異型p53を標的とする治療：分子機構と臨床的進展

腫瘍抑制遺伝子TP53の変異はヒトがんの半数以上に認められ，悪性腫瘍の発生と進展に大きく寄与する．その多くはミスセンス変異として構造的に異常なp53タンパク質を高発現させ，腫瘍促進的な機能獲得（gain of function：GOF）活性を示す．これら変異型p53（mutp53）は，野生型p53としての機能を喪失するのみならず，腫瘍進展，転移，代謝再プログラム化，治療抵抗性を促進し，がん治療の標的となりうる．本稿では，p53の変異・欠損を標的とした主要な治療アプローチとして，①変異型p53の枯渇誘導，②野生型p53機能の再活性化，③p53変異・欠損に対する合成致死戦略を概説し，臨床試験から得られた教訓と今後の展望を論じる．