野生型p53の真価を引き出す次世代がん治療戦略

p53は，発見から半世紀近くが経過し，最も広範に研究されてきたがん抑制因子である．約半数のがんで変異が認められるきわめて重要ながん抑制タンパク質でありながら，「機能喪失型」かつ「核内転写因子」という創薬上の難点から，がんタンパク質に比べて臨床応用が遅れてきた．しかし近年の多様な創薬技術の進歩により，p53標的治療は新たな転換点を迎えている．本稿では野生型p53に焦点を当て，MDM2阻害薬の臨床的課題と，その克服をめざすPROTAC，MDM2/MDM4二重阻害薬，さらに併用療法や承認例のある遺伝子治療などの現状を概説する．また，われわれによるp53の多面的な生理機能研究を紹介し，副作用軽減と次世代治療への展望を論じる．